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使君子氨酸制备工艺研究进展

作者:孙晋友等 字数:4163  点击:

摘 要:使君子氨酸是传统杀虫中药使君子种子中的有效成分。使君子中的主要成分使君子酸(QA)作为一种兴奋性氨基酸。QA对中枢神经系统功能有着广泛的影响,广泛应用于脑神经科学研究中。本文综述了使君子氨酸的合成、提取工艺等方面的研究进展。

关键词:使君子氨酸;合成;提取

基金项目:江苏省“大学生创新”项目,项目名称:使君子氨酸粗提工艺研究;南京化工职业技术学院科技基金重点项目(项目编号:NHKY-2014-02)

Abstract:L-quisqualic acid(QA), (L) - (+) -α-Amino-3,5-dioxo-1,2,4 -oxadiazolidine -2- propanoic acid, is known from Quisqualis indica Linnaeus(Combutaceae), the seeds of which are ground to form the traditional Chinese drug Shih-chun-tze for treating ascarisis (Ranger, et al. 2011). L-QUIS also has been demonstrated to be an exceptionally potent agonist of excitatory amino acid receptors, because it is thought to mimic L-glutamic acid, an amino acid that functions as a neurotransmitter in the insect neuromuscular junction and mammalian central nervous system. As a result, L-QUIS is widely used used in field of neuroscience to selectively destroy neurons in the brain or spinal cord.This paper reviewed the synthesis and extraction processes.

Key words:L-quisqualic acid,synthesis,extraction

使君子,为使君子科(combretacea)使君子属植物使君子(Quisqualis indica)的干燥成熟果实。首载于晋代的《南方草木状》》(公元304年),名留求子。其主要有效成分为使君子氨酸。

图1-1 使君子氨酸结构式 图2-2 使君子仁

1.使君子的意义简介

历代医家一直将其作为驱虫要药。使君子是一种传统中药,其味甘 ,能敛虚热 而止泻痢 ,有杀虫、益脾 胃之功效 。现代药理及临床研究也表明使君子对蛲虫,蛲虫,绦虫等多种体内寄生虫具有驱除效果。另外,还发现使君子对多种真菌,杆菌等具有抑制作用。使君子是我国传统药材,具有驱杀体内寄生虫以及健脾胃等功效[1,2]。使君子中主要含有氨基酸、有机酸、脂肪酸、蔗糖等,使君子叶中含有单宁、丁二酸等化合物。前人研究发现,使君子氨酸( Q A)为其杀虫的主要成分,近年来的研究表明,使君子还有 杀灭其他寄生虫及病菌等的生物活性。在驱虫中,驱蛔作用确实 可靠,且对西药驱虫不佳病例仍有效。使君子毒性较小,主要毒 性反映为胃肠刺激及过敏性紫癜,属小毒之品。小动物也可用使 君子及其产品进行驱虫,治疗效果明显,且对动物机体的损害也相当的小而上世纪70年代以来,使君子中的主要成分使君子酸(QA)作为一种兴奋性氨基酸[3-5]。QA对中枢神经系统功能有着广泛的影响。目前,QA及受体与学习记忆的关系已受到极大关注,有必要对其作用机制作避一步研究,为兴亩性氨基酸和智能药物。自陈思义1948年发现使君子氨酸[6,7],Fang, S.D.发现了使君子氨酸的化学成分[8]以来,国内外报道了许多使君子氨酸的生产方法。

2 使君子氨酸合成工艺

使君子氨酸具有新型的杂环结构和多种生物活性物质对它的深入研究将推动新的有效药物的开发.作者合成了DL一使君子氨酸,并拆分得到与天然产品结构一致的L-使君子氮酸和首次获得刀-使君子氨酸。合成路线如下[9,10]:

通过文献得知合成步骤较多共分9个步骤。假设每个步骤的合成率达到90%,9个合成步骤的综合收率也不高才达到38.7%,加上每个步骤救会有好多副产物所以要把每个步骤都做到90%是不可能的,也就是说实际的合成率微乎其微,所以从合成的思路来获取使君子氨酸是不可行,其实际的合成成本更远远大于其所带来经济效益。

3 使君子氨酸提取工艺

提取是常用的制备方法,综合文献研究,其提取工艺主要如下:

(1)脱脂用使君子粗粉6千克,加 6升苯冷浸4天,压滤,反复洗脱3次,得脱脂粉4 千克。

(2) 提取先用1% 醋酸水溶液10 升,于50℃温浸6小时,布袋过滤,残渣用10 升水于同样条件下反复温浸2次,合并滤液。

(3) 交换通过强酸性离子交换树脂柱,使其所含的氨基酸成分被交换,流出液对茚三酮试剂呈阴性反应. 树脂柱用清水冲制至中性.后用0.15 波美度(相对密度1.001)氨水洗脱。

( 4 ) 结晶收集近中性部分的洗脱液,减压浓缩,加适量乙醇,放置析出使君子氨酸结晶。稀乙醇重结晶.为柱状结晶体,熔点190 – 191℃, 总得量约20克。

( 5 )收率=(目的产物生成量/关键组分起始量)×100%。

计算收率约为0.02Kg/6Kg*100%=0.3%

根据文献记载化学成分:种仁含使君子氨酸,约0.5%,以钾盐形式存在,即使君子酸钾;脂肪油23.9%,油中含油酸48.2%,棕榈酸29.2%,硬脂酸9.1%,肉豆蔻酸4.5%及花生酸、甾醇等。

综上所述,使君子氨酸目前的制备方法主要有两种:一是直接从使君子仁中分离提取游离的使君子氨酸;由于中药中有效成分含量低,中药中组成成分复杂,有效成分受植物生长和收获的时节、气候及土壤等限制因素的影响大,提取难度大;二是化学合成使君子氨酸。由于使君子氨酸特有的杂环结构,需要十步左右的合成步骤,最后要进行手性拆分。

参考文献

[1] 张丽慧, 张士善. 使君子氨酸及其受体的研究进展.中国药理学通报[J], 1994, 10, 16-17;

[2] 周俊, 谭宁华. 中国植物化学的回顾与展望. 化学通报[J], 1999, 62, 21-24

[3]Faye S. Silverstein, Ronni Chen, Michael V. Johnston. The glutamate analogue quisqualic acid is neurotoxic in striatum and hippocampus of immature rat brain. Neuroscience letters[J]. Volume 71, Issue 1, 30 October 1986, Pages 13–18;

[4]Chu-Kuang Chen, Faye S. Silverstein, Stephen K. Fisher, Daniel Statman, Michael V. Johnston. Perinatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury Enhances Quisqualic Acid-Stimulated Phosphoinositide Turnover. Journal of Neurochemistry[J] Volume 51 Issue 2, pages 353–359, August 1988;

[5]Sujeenthar Tharmalingam a,, Andrew R. Burns b, Peter J. Roy b,c, David R. Hampson . Orthosteric and allosteric drug binding sites in the Caenorhabditis elegans mgl-2 metabotropic glutamate receptor. Neuropharmacology [J]. 63 (2012) 667-674;

[6]陈思义、李正化, 科学, 3 0 (1 9 4 8 ), 3 2 9.

[7]陈思义、李正化, 中华医学杂志, 3 8 (19 5 2 ), 3 1 9)。

[8] Fang, S.D. and Chu,J.H., Acta Chimica Sinica30(1964),226

[9] C. GUIBOURDENCHE, M. L. ROUMESTANT, PH. VIALLEFONT. Enantiospecific synthesis of quisqualic acid Original Research Article Tetrahedron: Asymmetry[J], Volume 4, Issue 9, 1993, Pages 2041-2046 .

[10]Guibourdenche, M.L. Roumestant, Ph. Viallefont Christopher N. Farthing, Jack E. Baldwin*, Andrew T. Russell t, Christopher J. Schofield and Alan C. Spivey Syntheses of (S)-~-Pyrazolylalanine and (S)-Quisqualic Acid from a Serine-derived Aziridine Tetrahedron Letters[J], Vol. 37, No. 29, pp. 5225-5226, 1996

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